在真实生理环境里，器官并不是“单机运行”。它们一方面受神经系统（中枢、外周与自主神经）的快速调节，另一方面又被内分泌轴（如下丘脑–垂体–肾上腺/甲状腺/性腺轴）和循环激素的时序性脉冲所驱动。神经–内分泌共同把关生物体大节律、代谢、应激、发育和再生过程。然而，类器官多在静止培养基+封闭大三维团块中生长，缺少长程神经输入、循环系统的激素和血液流动带来的剪切力，结果常表现为结构“像”，而调控“非”，且功能“不成熟”。

健康器官依赖复杂的血管网络以实现氧气与营养物质的输送，而当前类器官多为无血管结构，中心区域常出现低氧/坏死。类器官之所以难以突破尺寸和功能瓶颈，根本原因在于缺乏可灌注的血管网络。当直径超过 ~200 µm时，氧和营养物质的被动扩散已不足以维持核心区域需求，随之出现代谢废物积累、细胞凋亡/坏死，进而触发异常信号通路、加剧整体异质性，并限制长期培养和成熟度提升。尽管已有研究尝试通过体内植入、基因工程或共培养等方式引入血管系统，但多局限于形成外围管道，尚无法提供主动泵血与真实血流动力学，与天然器官的血管系统仍有显著差距。

此外，因先天缺乏造血系统，类器官模型难以复刻对机体防御和疾病控制至关重要的免疫细胞生态。因缺乏树突状细胞与T 细胞互作及其它固有免疫信号，导致类器官细胞因子分泌谱系单一，难以模拟炎症级联和病原清除过程。而单一上皮来源的肿瘤类器官因缺少肿瘤相关成纤维细胞、免疫浸润细胞及其抑制/激活通路，而对化疗‑放疗耐受性和免疫检查点阻断疗效的预测偏差较大，临床外推力有限。尽管免疫细胞共培养和“类器官-芯片”正尝试通过引入外周血单核细胞、内皮和基质细胞解决上述问题，但仍面临免疫细胞存活时间短、缺乏动态血流剪切、抗原递呈效率低等瓶颈，往往只形成局部且短暂的免疫交流，难以再现疾病发生和发展的慢性长时积累过程。

再次，类器官普遍缺乏神经纤维的植入，而没有“神经线”的器官如同断网的电脑。以肠道为例，肠管蠕动、分泌与屏障功能均离不开肠神经系统。肠类器官由于缺乏肠神经系统，难以模拟肠的运动与反射性调控。同样，单一脑区类器官因缺少远程环路、感觉神经输入与神经胶质-血管单元，也难以再现大脑发育后期的网络活动。将不同脑区类器官融合为“类器官组装体（assembloids）”，可在一定程度上重建抑制性中间神经元迁移与早期回路，但与体内多脑区、跨系统互作相比仍存在显著差距。

与此同时，完整的内分泌-代谢调控在类器官中同样缺位。多数肝、胰、甲状腺等内胚层类器官维持在胎儿样转录谱或激素低分泌状态，缺乏下丘脑‑垂体‑外周轴的反馈信号，使得激素脉冲、药物诱导的内分泌应答及长期毒性评价受限。即便最新的内分泌类器官可合成特定激素，其分泌量、周期性和对外源配体敏感性仍显著低于原生器官。本质上，类器官接触到的激素多为培养基中的恒定补充，既缺“脉冲”，也缺“昼夜节律”，更谈不上负反馈回路。

SUMMARY

缺少血管和神经支持使类器官更像“孤立的组织岛”；缺少内分泌调控又削弱类器官与其他系统的跨器官对话能力——这些共同构成了类器官的核心短板。由此可见，类器官更适合作为机制解析与早期筛选平台，而动物模型与临床实验仍是药物研发不可或缺的关键。

【本文得到了 “中国科学院战略生物资源专项实验动物平台项目” 的支持。】