男性和女性对外来抗原和自身抗原的免疫反应及强度是不同的，这表现在男性与女性对疾病的免疫反应差异上。例如，患有急性HIV感染的女性血液中的病毒RNA比男性少40%；男性乙型肝炎和丙型肝炎患者比女性患者更常见，且女性乙型肝炎携带者的病毒载量往往低于男性携带者；男性死于恶性肿瘤的风险几乎是女性的两倍。一般来说，面对各种感染性疾病，女性比男性有更强的免疫反应。这导致相较于男性，女性可更快地清除病原体并拥有更高的疫苗效力。那么是什么原因导致了在免疫反应上男女之间存在着如此之大的差异呢？

首先，体现在男女免疫细胞组成上的差异。男性的自然杀伤 (NK) 细胞所占比例要高于女性，而女性中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬活性高于男性。来自女性的抗原呈递细胞（APC）在呈递肽方面比来自男性的APC更有效。此外，女性往往比男性表现出更强的抗体反应、更高的基础免疫球蛋白水平和更高的B细胞数量。

其次，男女性染色体上的差异会导致调控免疫反应的基因在表达量上存在差异，最终体现在免疫应答上的差异。在人类中，男性的性染色体是异源XY型，而女性则是同源的XX型。人类Y染色体包含大约100个基因，包括编码睾丸决定因子的SRY基因，以及少量对自身免疫和传染性疾病产生免疫应答的调节基因。而人类X染色体则占人类基因组的5%，携带了1100个以上的基因，包括大量的免疫反应相关基因。为了使女性和男性之间的基因表达输出大致相同，女性体内的每个细胞都会通过XIST（一种X染色体表达的长链非编码RNA）招募蛋白形成的核糖和蛋白体随机地将两条X染色体中的一条沉默掉。但并非X染色体上的所有基因都会被沉默掉，大约15%的人类X染色体基因会从失活的X染色体中逃脱沉默而表达，进而导致这些基因在雌性个体中的表达量高于雄性。显然沉默X染色体上诸多调控免疫反应的基因也会因逃逸沉默而在雌性个体中表达，进而产生了男女在应对病原入侵时免疫反应相关基因表达量上的差异。

此外，性激素也是介导免疫反应男女有别的重要因素之一。性激素通过与免疫细胞上表达的激素受体结合来影响对病原的免疫应答。通常，雌激素具有免疫刺激作用，而雄激素具有免疫抑制作用。如，雌激素通过与其受体结合可有助于肝细胞免受炎症损伤的影响，从而对肝炎病毒感染后肝脏的纤维化起到抑制作用。因男性相较女性有更少的雌激素受体，因此在肝炎病毒感染的预后上不如女性。

然而，事情往往都具有两面性，男女在免疫反应差异上也不例外，并非总是女性处于有利位置。如，相较于男性，女性对自身免疫性疾病更易感，这导致了80%的自身免疫性疾病都发生在女性当中。例如，系统性红斑狼疮患者的女男比例为9:1，而干燥病患者的女男比例更是达到了19:1。有趣的事，XIST在调控X染色体失活过程中所招募的蛋白本身就可以作为自体抗原而诱发自身免疫性疾病。因XIST仅在雌性个体的不活跃X染色体上转录，而雄性个体中因X染色体始终保持活性而不表达XIST。所以，这种由XIST招募蛋白所形成的自身免疫性疾病仅发生在女（雌）性中。

不仅人类的免疫反应存在性别差异，实验动物也是如此。作为一种常见自身免疫性疾病，系统性红斑狼疮在小鼠模型上也表现为雌性个体的发病率更高，且症状也更严重。自20世纪60年代初以来，由两种近交系小鼠新西兰黑（NZB）和新西兰白（NZW）杂交得到的F1代（NZB/WF1）就成为了最常用的系统性红斑狼疮动物模型。使用NZB/WF1开展的研究，不仅解析了该病的免疫学反应机制，还阐明了导致该病的复杂且多因素的遗传基础。与人类类似，在系统性红斑狼疮发病率和发病的严重程度上，NZB/WF1也表现出了明显的雌雄差异。如，雌性NZBWF1小鼠的平均寿命为245天，而雄性的则为406天。100%的雌性NZB/WF1小鼠和40%的雄性NZB/WF1小鼠在5-6个月大时开始表现出狼疮疾病症状。导致NZB/WF1小鼠死亡的主要原因是膜性肾小球和肾小管损伤所致的尿毒症。组织检查显示，100%的雌性NZBWF1小鼠出现肾脏病变，而雄性NZBWF1小鼠仅有50%发生肾脏病变。

显而易见，性别本身就是一个生物变量，会影响机体对外来抗原和自身抗原的反应。尽管越来越多的文献证实了免疫反应中存在性别的差异，但只有不到10%的文章在数据分析时对性别进行了区分，这显然不够，从科学的严谨性和可重复性出发，我们需要重视研究中的性别差异，并将其作为一个重要的变量进行考量。

参考文献

1.Klein, S., Flanagan, K. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 16, 626–638 (2016).

2.Dou DR, Zhao Y, et. al., Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell. 2024 Feb 1;187(3):733-749.

3.Dubois EL, Horowitz RE, et. al., NZB/NZW mice as a model of systemic lupus erythematosus. JAMA. 1966 Jan 24;195(4):285-9.